Соответствующее распоряжение сценарист, продюсер и филантроп отдал, когда стало очевидно, что он доживает свои последние дни. Наследство Саймона оценивается более чем в 100 миллионов долларов.
В конце 2012 года Саймону был поставлен диагноз — неоперабельная форма рака кишечника. Узнав о своей болезни, продюсер начал активно заниматься благотворительностью. Он основал фонд помощи бедным семьям и бродячим собакам, вошел в руководство организации по защите прав животных PETA, жертвовал значительные средства Обществу охраны морской фауны Пола Уотсона. Данные организации и станут наследниками состояния Саймона после его кончины.
С 1984 по 1991 годы Сэм Саймон был женат на актрисе Дженнифер Тилли. Пара не обзаводилась детьми, поэтому у Саймона нет других претендентов на наследство.
В интервью, данном журналисту Марии Шрайвер, продюсер отметил, что, несмотря на смертельное заболевание, никогда не чувствовал себя счастливее, поскольку окружен любящими людьми. Он также отметил, что неизлечимая болезнь оказалась полезной для осмысления жизни.
Саймон прекратил работу в сериале «Симпсоны» еще в 1993 году из-за разногласий со вторым соавтором, Мэттом Грейнингом. Однако он до сих пор упоминается в титрах как исполнительный продюсер. Также Саймон принимал участие в качестве сценариста, продюсера и режиссера в таких проектах, как «Такси», «Веселая компания», «Управление гневом», и других. Он лауреат девяти «Эмми» и премии Пибоди.
Ранее в 2014 году Саймон дал согласие на создание документального фильма о последних месяцах своей жизни. Съемками занялся телеканал Fusion, который получил право снимать филантропа в его последние дни. Фильм создается совместно с компанией Wayfarer Entertainment.